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　　10月23日◈★★，记者从暨南大学获悉◈★★，该校研究员闫森澳门太阳集团◈★★、教授李晓江团队在肌萎缩侧索硬化症（ALS◈★★，俗称渐冻症）动物模型研究领域取得重大突破◈★★，成功构建出能快速稳定模拟人类ALS多种核心特征的猪模型◈★★。相关成果发表于《美康》（

　　论文通讯作者闫森向《中国科学报》介绍◈★★，研究团队借助过表达TDP-43(M337V)的病毒载体◈★★，高效且稳定地构建出全新的ALS猪模型◈★★。该模型精准复现了ALS的多种标志性病理特征◈★★，为深入探究ALS中突变TDP-43驱动的致病机制◈★★，以及这些病理事件在疾病进展中的相互作用◈★★，提供了独特且宝贵的研究平台澳门太阳集团◈★★。

　　记者了解到澳门太阳集团◈★★，ALS作为一种极具破坏性的神经退行性疾病吧有你春暖花开◈★★，主要累及上下运动神经元◈★★，患者会经历进行性肌肉无力与萎缩◈★★，病情迅速恶化吧有你春暖花开◈★★，最终导致瘫痪甚至死亡◈★★。对于ALS患者而言◈★★，时间就是生命◈★★，然而吧有你春暖花开◈★★，缺乏能真实模拟人类疾病的动物模型◈★★，始终是新药研发进程中的最大阻碍◈★★。

　　TDP-43蛋白是ALS的罪魁祸首之一◈★★，在超过95%的ALS患者中◈★★，这种本应待在细胞核内的蛋白错误地跑到细胞质中并聚集成块吧有你春暖花开◈★★，导致运动神经元逐渐死亡◈★★，大脑指令无法传达到肌肉◈★★，最终使人陷入“冰冻”状态◈★★。多年来◈★★，科学家们主要依靠转基因小鼠来研究ALS◈★★。

　　但小鼠模型存在明显局限◈★★：疾病进程太快◈★★，无法模拟人类的慢性病程◈★★；大脑结构简单◈★★，难以观察复杂变化◈★★；最重要的是◈★★，许多在小鼠身上有效的药物◈★★，在人类临床试验中纷纷折戟沉沙◈★★。因此◈★★，我们急需一个更接近人类的“替身”来帮助我们测试药物◈★★。

　　大动物模型因与人类大脑结构和生理功能更为相似◈★★，成为理想选择◈★★。例如◈★★，TDP-43相关的猪模型和猴模型中◈★★，均存在与患者相似的TDP-43胞质异常定位现象澳门太阳集团◈★★。相较于非人灵长类动物◈★★，猪模型具备快速大规模繁殖的优势◈★★，能够为ALS病理研究和治疗开发提供充足的样本澳门太阳集团◈★★。

　　为此◈★★，研究团队将AAV-TDP-43(M337V)病毒递送至新生猪体内吧有你春暖花开澳门太阳集团◈★★。该病毒携带的SYN启动子◈★★，可确保分布在中枢神经系统的病毒成功表达外源性的突变TDP-43(M337V)◈★★。

　　在行为层面◈★★，猪模型出现了进行性后肢无力◈★★、步履蹒跚◈★★、肌肉萎缩以及纤维化增加等症状◈★★，与患者的运动功能退化过程高度相似◈★★。病理检查发现◈★★，其脊髓和大脑的运动神经元中◈★★，呈现出典型的TDP-43病理特征◈★★：细胞核内的TDP-43消失◈★★，取而代之的是细胞质中堆积的有毒蛋白团块澳门太阳集团◈★★，同时伴有磷酸化TDP-43的积累◈★★。细胞水平上◈★★，猪模型的上下运动神经元大量丢失◈★★，还伴有显著的神经炎症反应◈★★，转录水平也与ALS患者相近◈★★。此外◈★★，研究团队发现该TDP-43猪模型呈现出其他ALS动物模型未曾出现的神经退行性疾病共同特征◈★★。

　　例如◈★★，TMEM106B作为多种神经退行性疾病的风险基因◈★★，会影响溶酶体功能◈★★，导致细胞内TDP-43清除受阻◈★★，促进TDP-43异常聚集◈★★。研究发现◈★★，TDP-43猪脊髓和运动皮层中TMEM106B表达水平显著升高◈★★，且细胞质内出现TMEM106B聚集体◈★★。超氧化物歧化酶1（SOD1）作为关键抗氧化酶和首个被发现的ALS主要遗传风险因子◈★★，在疾病发生发展中作用关键◈★★。

　　该研究发现TDP-43猪脊髓及脑组织中SOD1水平显著升高◈★★，成功复现了ALS的这一重要病理特征吧有你春暖花开◈★★。载脂蛋白E（APOE）的APOE4亚型与TDP-43病理密切相关◈★★，可能加剧TDP-43积聚◈★★，但现有动物模型尚未直接证实二者的机制关联◈★★。此次研究在过表达TDP-43的猪模型中◈★★，首次观察到脊髓和运动皮层APOE4水平升高◈★★，为这一关联提供了直接证据◈★★。

　　该TDP-43猪模型成功概括了多种关键的ALS病理特征◈★★，为探索ALS全新机制◈★★、评估潜在治疗方法以及推进药物开发工作提供了重要价值◈★★。“尽管将这一成果转化为治愈患者的疗法仍任重道远◈★★，且大型动物模型成本高昂◈★★，但这项研究无疑是对抗ALS征程中的重要里程碑◈★★。”闫森说◈★★。tyc太阳成◈★★！太阳成集团tyc234cc[主页]网址澳门太阳网城◈★★，疫苗研发◈★★。太阳成集团澳门太阳网城官网◈★★。